В 478 г. Мандакуни стал армянским католикосом и в первые годы патриаршего служения участвовал в освободительной войне против персидского господства. Своим присутствием на полях сражений и молитвами он чрезвычайно воодушевлял и ободрял воинов. Известно также о ранении, которое патриарх получил во время боевых действий.
Впоследствии, включившись в дело церковного благоустройства, Мандакуни восстановил храмы Двина и Вагаршапата, утвердил канон Божественной литургии и службы часов, а также написал множество проповедей, шараканов и молитвословий.